摘要

  通过定期对全球和我国新冠病毒重要变异株开展系统文献查阅、主要数据库查询和风险研判，跟踪最新变异株流行态势和进化特征，能为制定本土防控政策提供依据。分析显示，近期Omicron XBB.1.5与XBB.1.9.1在全球流行中占据优势，XBB.1.9.2的上传序列数占XBB.1.9谱系的89.4%,我国本土变异株以BA.5.2.48、BF.7.14与BA.5.2.49为主。XBB.1.5的传播力高于其他变异株，XBB.1.9的预期传播潜力高于XBB.1.5突变株；XBB.1.5等变异株的致病性与其他Omicron株相似，具有与XBB.1相当的免疫逃逸能力，是迄今为止免疫逃逸最强的Omicron变异株之一。接种3针次疫苗后的BA.5免疫突破人群仍有较大风险再感染XBB.1.5。XBB.1.5、XBB.1.9及其亚变异株的流行态势和免疫学关键证据是未来一段时间内需要重点关注的问题。

  关键词 : 新冠病毒；变异；传播力；致病力；免疫逃逸

  跟踪全球和我国重点关注的最新变异株流行态势和进化特征发现，新冠病毒变异株仍在不断进化，其人群分布、传播力、致病性和免疫逃逸都在持续变化。实时跟踪全球重点关注的最新变异株动向，对把握本土疫情发展和及时采取有效公共卫生措施十分必要。本研究团队定期对全球和我国分布的重要变异株开展系统文献查阅、主要数据库查询和风险研判，旨在从流行态势、传播力、致病性和免疫逃逸等多个角度，展开对重要变异株的跟踪分析，为及时把握和预测新变异株流行病学动态、病原学动态及有序防御本土流行提供科学依据。

  １、 新冠病毒感染流行情况

  本土病例病毒变异株监测数据显示，2022年12月1日至2023年3月16日，全国共报送24789例本土病例新冠病毒基因组有效序列，全部为Omicron变异株，共存在62个进化分支。主要流行株为BA.5.2.48（占50.0%）、BF.7.14（占26.4%）和DY.1（占8.9%）。共发现本土重点关注变异株86例，以XBB.1型及其亚分支序列为主（66株，占76.7%），其次为BQ.1型及其亚分支序列（20株，占23.2%） [1]。

  2023年1月25日，世界卫生组织将 XBB.1.5 的风险评估等级从2023年1月11日评估的“低级”升级为“中级”[2]。根据美国CDC网站公布的数据，2023 年3月12日至3月18日这周，XBB.1.5病例数占新冠病毒总病例数的90.2%[3]，该毒株仅用3个月就从低频流行到变为绝对优势流行株 [4]。截至2023年3月21日，已从78个国家报告了116551条Omicron XBB.1.5及其亚分支序列，这些序列绝大多数来自美国（占65.0%），其他国家包括英国（占9.3%）、加拿大（占6.2%）、德国（占3.7%）、奥地利（占2.2%）以及法国（占1.4%）[5]。本月（2023年2月26日 — 2023年3月21日）全球共上传16226例XBB.1.5及其亚分支序列，主要来自美国（占53.2%）、英国（占13.2%）和加拿大（占9.2%）。

  截至2023年3月21日，55个国家累计报告了3773条Omicron XBB.1.9 序列、4911条XBB.1.9.1条序列和160条XBB.1.9.2序列；主要来自英国（占22.2%）和德国（占10.5%），其次为美国（占8.0%）、奥地利（占5.7%）、巴林（占5.2%）、印度尼西亚（占4.3%）、法国（占4.0%）、丹麦（占3.4%）、澳大利亚（占3.1%）、新加坡（占3.3%）以及澳大利亚（占3.1%）[5]。2023年2月26日—2023年3月21日，全球共上传615例XBB.1.9、1438例XBB.1.9.1和143例XBB.1.9.2病例毒株序列，主要来自澳大利亚（占10.2%）、新加坡（占9.6%）与德国（占5.16%）。值得注意的是，近1个月全球XBB.1.9.2变异株序列数占XBB.1.9突变株上传总序列数的89.4%，提示其近期传播迅速，应引起高度重视并加强关注。

  2、Omicron XBB病毒起源和主要变异特征

  Omicron XBB来自于BA.2的2个谱系（BA.2.10.1和BA.2.75）之间的重组[6-7]，进一步派生出变异株XBB.1.5和XBB.1.9。XBB.1.5为美国在2022年10月22日首次发现，短时间内迅速超过其他变异株，成为优势流行株，目前存在至少26个亚分支（XBB.1.5.1～XBB.1.5.10）[7-8]。XBB.1.9是XBB重组株的第二代子分支，首次于2022年9月29日在印度尼西亚监测发现，目前存在3个亚分支（XBB.1.9.1～XBB.1.9.3）[8-9]，其中XBB.1.9.2序列为2023年3月16日首次提交。
  全基因组序列分析显示，XBB.1.5具有82～98个基础的核苷酸变异位点及54～66个氨基酸变异位点，在XBB的基础上于S区G252V突变和F486P突变，F486P突变增强了其对ACE2受体的结合亲和力。XBB.1.9具有83～101个基础的核苷酸变异位点及56～69个氨基酸变异位点，相比于XBB.1.5，除了基础的S区增加的F486P突变，还在ORF1a/b区增加了G1819S及T4175I的突变。

  ３、 认知进展

  3.1 传播力

  Omicron XBB的S区有很大一部分变异源自于BA.2，在此基础上进化出了10个新的变异位点：V83A、H146Q、Q183E、V213E、G339H、R346T、L368I、F486S及F490S，另外还有144位点的氨基酸的缺失。通过贝叶斯分析，若将BA.5有效繁殖数（Re）设定为1时，XBB和XBB.1 的相对有效繁殖数（Re）分别为1.24和1.26，由此表明XBB较BA.2和BA.5有更强的传播力[10]。2023年1月11日，英国卫生安全局（UKHSA）发布的一份技术简报显示，与最近在英国占主导地位的Omicron BQ1.1亚系相比，Omicron XBB.1.5分支每周生长优势为38.9%[11]，XBB.1.5的相对有效繁殖数（Re）是XBB.1的1.2倍，均表明XBB.1.5的传播力强于其他变异株，具有更高的引发大规模流行的可能性[12]。N端结构域(NTD)和受体结合结构域(RBD)因其可预测净静电荷数量，从而可以用来评估病毒传播力和传染性。XBB.1和XBB.1.5的NTD结构域相同，RBD仅在486位上突变不同：XBB.1.5携带F486P突变，而XBB和XBB.1携带F486S突变[13]；F486P突变可提高病毒 结合ACE2 的亲和力至与BA.2.75相似，高于XBB.1和BQ.1.1 [14-15]，从而提高其传播力[13]。推测每一个感染XBB.1.5的人平均会将其传染给1.6名其他人。作为一种更具传播性和免疫逃逸性的毒株，随着越来越多的人被感染或再次感染，XBB.1.5仍可能导致住院人数和死亡人数的增加[6]。值得注意的是，虽然XBB.1.9预期传播潜力高于XBB.1.5突变株，但感染过XBB.1.5的个体在短期内不会再感染 XBB.1.9，在一定程度上也抑制了XBB.1.9的广泛传播。

  3.2 致病性

  生物合成吉布斯能代表病毒增殖的驱动力，与增殖率有关；XBB.1.5变异株的生物合成吉布斯能与其他Omicron株相似，预测其致病性也较为相似[16]。研究提示XBB和XBB.1的致病性与BA.2.75变异株相差无异。美国CDC监测数据表明，XBB分支占比升高期间，新冠病毒感染者报告数、住院病例数、死亡病例数并未出现显著增高[10]。新加坡卫生部门公布的数据显示，尽管2022年10月份确诊为XBB感染的患者数激增，但并未导致更高的呼吸机械通气治疗率、ICU入院率或死亡率[10]。尚无证据表明XBB.1.5导致的疾病严重程度与其他变异株存在差异[16]。另外，有研究表明P681R突变位点可以促进刺突蛋白的裂解并增强病毒的融合性，与其亲本病毒相比具有更高的致病性[17-18]，但 XBB.1.5与XBB.1.9均不携带该突变位点。

  3.3 免疫逃逸

  尽管Omicron感染者恢复期个体会产生针对 SARS-CoV-2野生株及其他变异株的相应抗体，但仍会表现出免疫逃逸。系统综述显示，XBB.1.5株是迄今为止免疫逃逸最强的Omicron变异株之一[15]。XBB各分支株对接种不同种类疫苗和感染史的人群的血清均具有较强的免疫逃逸能力，与针对野生株相比，接种3剂mRNA疫苗并随后感染BA.2株的个体康复期血清对XBB株的中和能力降低至2%以下  [19]；接种3剂CoronaVac疫苗并随后感染Delta、BA.5或BF.7株的个体康复期血清针对XBB.1和XBB.1.5的中和滴度也显著降低[20]。接种mRNA疫苗并随后感染BA.5株的个体康复期血清对XBB.1株的中和能力降低至2%～3.3%，对XBB.1.5株降低至2.5%～3.8% [21-22]。

  新冠病毒S蛋白与ACE2受体的结合率在一定程度上反应了新冠病毒变异株的免疫强度[23-24]。XBB.1株携带的F486S突变位点大大削弱了抗体与ACE2的局部疏水作用，而XBB.1.5株携带的F486P突变位点可略恢复上述作用。残基F486是1个关键的进化热点，此前的Omicron亚变异体中曾反复出现，包括F486V、F486I、F486S，F代表疏水结构，S突变增强了毒株的免疫逃逸性，而P突变有助于病毒与ACE2受体结合，使得XBB.1.5保持了与XBB.1相当的免疫逃逸能力[25]。S蛋白的同源性模型研究表明，与BA.5变异株相比，XBB.1.5株所携带的K444T、N460K及R346T突变可以破坏RBD和相关抗体之间的亲和力 [26-27]，而K444T和R346T可以改变抗体识别表位并破坏RBD与相关抗体之间的亲和力[28]，均可加剧免疫逃逸。上述突变介导的免疫逃逸机制可通过对SARS-CoV-2结构进行建模并构建假病毒来进一步解释。尽管K444T和R346T是从受体结合基序中分离出来的，但因其正好位于III类中和抗体表位中，可能降低了了抗体的效力。此外，结构信息表明R346T和K444T可通过影响氢键和盐桥的稳定性来介导抗体识别，而NTD-SD2和I类mAb中和活性的丧失与N460K突变有关[29-30]。

  4、风险研判

  近期全球流行变异株以XBB.1.5与XBB.1.9.1为主，国内本土变异株以BA.5.2.48、BF.7.14与BA.5.2.49为主。近1个月全球XBB.1.9.2变异株序列数占XBB.1.9突变株上传总序列数的89.4%，提示其近期传播迅速，应加强关注。虽然XBB.1.9.2在ORF1a/b区增加了G1819S及T4175I的突变，其功能尚不清楚，但其测序上传数据的暴增提示应引起多方关注，并深入研究其病原学改变及其引发的公共卫生意义。病原学研究显示XBB.1.5等变异株表现出更强的传播能力，但其引起的住院和重症风险尚未明显增加，尚无证据表明XBB.1.5产生了高于其他Omicron流行株后代谱系的额外的健康风险；但XBB.1.5株的免疫逃逸能力高于BA.5等突变株，接种3针剂次疫苗后突破感染BA.5毒株的人群仍然存在再次感染XBB.1.5的风险。

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  通信作者简介：

  朱立国 

  朱立国，医学博士，主任医师，江苏省疾病预防控制中心急性传染病防制所副所长，南京医科大学兼职副教授，东南大学校外研究生导师，《江苏预防医学》第一届青年编委会编委。牵头负责全省新冠病毒测序和抗体检测工作。国家突发急性传染病防控队队员，江苏省第五期、第六期333工程第三层次培养对象，第十六批“六大人才高峰”高层次人才，“十三五”江苏省青年医学重点人才。2018年获得江苏省科学技术奖二等奖，承担国家自然科学基金、江苏省社会发展项目等省厅级及以上科研课题共11项，参编人卫版《社区常见传染病防控手册》，目前以第一作者或通讯作者发表相关科技论文25篇，其中SCI论文14篇，累计影响因子达81分，单篇最高为19.5，影响因子超过7分的论文有5篇。

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